固体分散体技术在提高难溶性药物溶解性和生物利用度方面应用广泛，从拜耳和Janssen等公司所透露的处方前研究决策树中可见，该技术已被作为小分子创新药开发的重要制剂手段之一。而在越来越多创新药（原研）采用了这一技术的形式下，仿制药的开发中相应的有越来越多的项目需要对该其进行细致深入的研究和应用。

       当前工业化最成熟的固体分散体制备技术主要基于热熔法和溶剂蒸发法；后者又主要用到喷雾干燥系统或流化床设备。在采用流化床制备固体分散体时，需要先将原料和载体等辅料溶解于适当的溶剂中制备为药液，再将药液喷雾到流化床中处于流化状态的其他辅料上，快速除去溶剂而形成固分。本文对这一技术下溶剂系统选择和工艺参数摸索等重要细节进行了梳理和剖析，望能对大家的研发工作添砖加瓦。

一、固体分散体的应用现状盘点

       固体分散体技术（下文简称“固分”）在当前的药物制剂研究中应用日益广泛，在拜耳公司透露的创新药处方前研究决策树中可窥见，固分已经成为增溶和增加生物利用度的主要手段之一，

二、固体分散体研究中常见问题

       理论上，由于溶剂快速干燥，原料来不及结晶，而是被截留在高分子聚合物中，所制备的样品中原料为无定形,

       如上图，在液滴缓慢干燥时，原料分子具有足够的时间堆叠和重排，在原料和聚合物分子间作用力较弱时可能重新形成结晶，导致所制备的固分中存在结晶态的原料，进而导致溶出、生物利用度，以及稳定性等问题；而液滴快速干燥时，原料重结晶的可能性则较低，但工艺参数仍然会对所制备固分中原料和载体的分布状态、物料形态、表面特性等造成影响，进而对其在体外或体内溶出过程中，以及稳定性过程中的结晶趋势造成影响。

       除原料已经结晶的情形外，原辅料在固分中的分布差异很难通过XRD或DSC等常规检测手段进行判断，因此，在固分的创新药开发中，常会出现批间溶出/稳定性的差异，甚至对临床样品的药效产生影响的问题；而在仿制中则经常出现自研和参比在XRD和DSC等检测手段显示确实都是“无定形”，但体外溶出却不相似，甚至体内不等效的问题。

三、对固体分散体细分类别的理解和应用

       广义的固分包括低共熔物、固体溶液等不同的形式，甚至共晶、环糊精也能算作其中，而当前常说的固分为狭义的，指原料以分子/无定形分散在聚合物载体中的情况[4]。包括原料和辅料以分子状态相互混合的“solid solution”、原料以分子状态分布在无定形辅料中的“glass solutions”，以及原料以无定形/短序状态分散在无定形辅料中的“glass suspensions”形式。

      无论哪一种，在溶出或稳定性考察中都有“相分离”和“成核”并最终结晶的趋势。

       原料在聚合物中有聚拢并结晶的趋势。因此，原料和聚合物在所形成固分中的分布状态，可能对溶出过程和储存期间的结晶趋势造成影响。即：不同批次的样品在XRD或者DSC均检时可能均显示为无定形，但其中原辅料的分布仍然可能存在差异，甚至可能是不同“亚类”的固分。

四、流化床制备固体分时散体工艺的影响

       在采用流化床制备固分时，根据喷枪位置可分顶喷、侧喷、底喷等方式，如图5所示[2]，其中a、b、d 的顶喷和侧喷通常将药液喷雾到处于沸腾状态的填充剂等其他惰性辅料上，类似“流化床制粒”；上图c的底喷通常将药液喷涂到微丸表面，类似“微丸包衣”工艺。

       在上述工艺中，需要先将原料和载体等辅料溶解到适宜的溶剂中，再喷入流化床内除去溶剂；其中，溶剂系统和工艺参数共同影响了所制备产品的特性。溶剂系统影响了药液粘度、表面张力以及稳定性等性质，包括溶剂种类、固含量浓度、药物/聚合物比例等参数。工艺参数影响液体蒸发快慢和液滴大小，包括进风温度、进液速度、以及风量，喷嘴类型、雾化压力等。

小结

       固体分散体技术在提高难溶性药物溶解性和生物利用度方面应用日益广泛，当前工业化成熟的制备技术主要基于热熔法和溶剂蒸发法；后者中越来越多的用到流化床设备，本文通过对固分相关的理论和研究文献进行梳理，对自己的理解进行了阐述，也对自己走过的弯路进行了剖析，望能对大家的研发工作添砖加瓦。